Cada GRAGEA con capa entérica contiene:

Diclofenaco sódico      50 mg

Fosfato de codeína      50 mg

Excipiente, c.b.p. 1 gragea.

Antiinflamatorio no esteroideo con acción analgésica, agonista de los opiá­ceos.

Para el tratamiento de:

•  Dolor oncológico, particularmente los que afectan el esqueleto y aquéllos condicionados por edemas peritumorales inflamatorios.

•  Dolor posquirúrgico de moderado a severo.

Farmacocinética:

Diclofenaco sódico:

Absorción: El diclofenaco contenido en grageas con capa entérica se absorbe completamente después de pasar por el estómago. El pico medio de las concentraciones en plasma de 1.5 mg/ml (5 mmol/l) se obtiene en una media de dos horas tras la ingestión de una carga de 50 mg. Para garantizar una adecuada absorción se recomienda la ingesta de VOLTAREN^® FORTE antes de los alimentos. No se produce acumulación si se respetan los intervalos de dosis recomendadas.

Las concentraciones en plasma alcanzadas en niños al administrar dosis equivalentes (mg/kg de peso corporal) son similares a las obtenidas en los adultos.

Distribución: La sustancia se une hasta 99.7% en las proteínas del suero, con lo cual 99.4% corresponde la unión a la albúmina del suero. También el diclofenaco sódico de unión a proteína llega al tejido inflamado.

La aplicación repetida no modifica la cinética.

Biotransformación: La biotransformación del diclofenaco se efectúa en parte por glucuronidación de la mo- lécula intacta, pero ante todo por hidroxilación simple y múltiple que lleva como resultado la generación de varios metabolitos clínicamente inactivos.

Eliminación: Alrededor de 60% de la dosis administrada se excreta con la orina en forma de conjugado glucurónido de la molécula intacta y como metabolitos convertidos también en su mayor parte en conjugados glucurónidos. Menos del 1% se excreta como sustancia inalterada. El resto de la dosis se elimina como metabolitos por la bilis en las heces.

Fosfato de codeína:

Absorción: La codeína actúa como agonista interactuando con receptores específicos del SNC principalmente con lo cual produce disminución de la actividad espontánea de neuronas que se sabe tienen participación en la percepción del dolor sin afectar otras modalidades sensoriales.

Su absorción se realiza a nivel del tracto gastrointestinal, con una vida media plasmática de 2.5 a 3 horas.

Biotransformación: Posterior a su absorción, la codeína se metaboliza en el hígado y su excreción es por  vía renal.

Aproximadamente el 10% de la dosis administrada (VOLTAREN^® FORTE contiene 50 mg de codeína) se desmetila para formar morfina (responsable del efecto analgésico).

Eliminación: El valor medio de eliminación de codeína para adultos sanos es de entre 3 y 5 horas, para aquellos con insuficiencia renal entre 9 y 18 horas. También en ancianos la eliminación es desacelerada.

La codeína es metabolizada extensivamente en el hígado mediante grandes diferencias interindividuales.

Los metabolitos principales en el plasma son morfina, norcodeína y los conjugados de morfina y codeína, por  lo tanto, las c oncentraciones de conjugados son sus- tancialmente más altas que las de las sustancias de salida.

La secreción se consigue principalmente vía renal en forma de conjugados de morfina y codeína.

Alrededor de 10% de la codeína es secretada sin modificaciones.

La codeína sobrepasa la circulación fetal.

Se alcanzan grandes concentraciones de relevancia farmacológica en la leche materna después de la toma de dosis altas de codeína.

Después de la toma por vía oral de una gragea, la biodisponibilidad relativa alcanza 102.5% para el diclofenaco sódico y 112% para la codeína.

Farmacodinamia: VOLTAREN^® FORTE es la combi- nación de diclofenaco sódico, un analgésico/antiinflama- torio de ataque periférico bastante efectivo, así como de fosfato de codeína, un analgésico de efecto central preponderante.

El diclofenaco sódico es un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas que posee un efecto analgésico periférico y es el medicamento de elección para dolores de origen inflamatorio y a los resultantes de procedimien- tos quirúrgicos (dolor postoperatorio) debido a su efecto antiinflamatorio adicional.

El fosfato de codeína inhibe las vías de dolor en distintos planos del sistema nervioso central mediante la inhibición de la liberación de neurotransmisores y la activación de vías inhibitorias.

Gracias a los distintos puntos de ataque de ambos componentes de esta combinación, se logra una verdadera sinergia que permite lograr un mayor efecto analgésico, por lo que VOLTAREN^® FORTE es apropiado especial- mente para el tratamiento de dolores fuertes y muy fuer- tes causados por enfermedades malignas así como después de intervenciones quirúrgicas.

En las investigaciones clínicas VOLTAREN^® FORTE se ha mostrado como bien tolerado.

Hipersensibilidad conoci- da a los componentes de la fórmula. Úlcera gastroduodenal. En pacientes que han padecido un ataque de asma. Hipertensión arterial severa. Insuficiencia cardiaca,  renal y hepática, citopenias. Hipotensión por hipovolemia.

No administrarse a niños menores de 12 años. No administrarse a mujeres durante el embarazo ni en la lactancia.

La codeína puede generar dependencia, que puede ser física por el empleo prolongado a dosis altas generando en el organismo tolerancia al fármaco. Se ha demostrado tolerancia cruzada con otros opiáceos.

La codeína es considerada por los dependientes de la heroína como sustancia de reemplazo. También los dependientes al alcohol y sedantes se inclinan hacia el mal empleo y dependencia a la codeína.

Hasta la fecha no se cuenta con la evidencia clínica suficiente que asegure que la combinación diclofenaco-codeína se puede usar de manera segura y efectiva durante el embarazo. De manera independiente se tiene evidencia de que diclofenaco por su mecanismo de acción puede bloquear la síntesis de prostaglandinas uterinas y/o diclofenaco puede favorecer un cierre prematuro del conducto arterioso.

Por su parte, codeína ha mostrado indicios de proporciones significativamente elevadas de malformaciones por su empleo durante el primer trimestre del embarazo (malformaciones de las vías respiratorias, ligero incremento en la formación de hendiduras en paladar y labios). En el tercer trimestre una terapia con codeína puede conducir a síntomas de supresión en recién nacidos (también para el feto por interrupción de la terapia antes del nacimiento), por lo que también está contraindicado su empleo durante el tercer trimestre.

VOLTAREN^® FORTE está contraindicado durante el embarazo así como en el momento del nacimiento. Debido al mecanismo de acción, éste podría conducir a una inhibición de la actividad uterina y/o cierre prematuro del conducto arterioso.

Asimismo, se considera que VOLTAREN^® FORTE puede incrementar el riesgo hemorrágico tanto en la madre, como en el recién nacido.

El diclofenaco pasa en cantidades pequeñas a la leche materna (después de una toma oral diaria de 150 mg hasta alrededor de 0.1 mg/l), del mismo modo la codeína (después de una toma única de 50 mg de fosfato de codeína se encontró todavía 0.1% de esta cantidad en un lapso de 48 horas en la leche materna).

Los lactantes amamantados muestran los efectos de la codeína, cuando las madres la toman en dosis altas. Debe ser evitado en lo posible el empleo de VOLTAREN^® FORTE durante la lactancia.

Tracto gastrointestinal: En ocasiones: dolor epigástrico, náusea, vómito, diarrea, trastornos digestivos, flatulencia, espasmos, pérdida del apetito. Raras veces: hemorragias gastrointestinales, úlcera gástrica o intestinal con o sin hemorragia, o perforación. En casos aislados: inflamación de la mucosa bucal, inflamación de la lengua, lesiones esofágicas, trastornos intestinales bajos como colitis hemorrágica inespecífica y exacerbación de la colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn.

Sistema nervioso central: En ocasiones: cefaleas, mareo o vértigo. Raras veces: somnolencia ligera. En casos aislados: agitación, irritabilidad, alteraciones de sueño, o bien, pérdida de sueño, fatiga. Trastornos de la sensibilidad, depresión respiratoria o euforia.

Alteraciones de los sentidos: Casos aislados: trastornos de la visión (visión borrosa, diplopía), pérdida de oído, tinnitus, alteraciones del gusto.

Piel: En ocasiones: reacciones de hipersensibilidad co-mo erupciones cutáneas y prurito. Raras veces: urticaria o caí­da del cabello. En casos aislados: erupciones cutáneas con formación de ampollas, eccema, eritema, hipersensibilidad a la luz, hemorragias cutáneas de manchas pequeñas (incluidas las alérgicas) y formas de desarrollo grave de reacciones cutáneas (síndrome de Stevens-Johnson, síndrome de Lyell, eritrodermia).

Riñones: En casos aislados: insuficiencia renal aguda, hematuria, nefritis intersticial, síndrome nefrótico.

Hígado: En ocasiones: lesiones hepáticas por un tratamiento largo. Raras veces: hepatitis con o sin ictericia. En casos aislados: hepatitis fulminante.

Hipersensibilidad: Raras veces, reacciones de hipersensibilidad como edemas faciales, inflamación en la lengua, reacciones sistémicas anafilácticas o anafilactoides inclusive hipotensión. En casos aislados: disnea y sequedad de la boca.

Otros: Raras veces: tendencia a la acumulación de agua en el cuerpo (como edemas periféricos), especialmente en pacientes con hipertensión. En casos aislados: por su uso a altas dosis terapéuticas o por intoxicación (sobredosis), se pueden producir síncopes y cuadros de hipotensión arterial; así como, edema pulmonar (especialmente en pacientes con daño previo de la función pulmonar), incrementos de peso, dolor torácico. La codeína puede, especialmente en dosis únicas de más de 50 mg, aumentar el tono de la musculatura lisa.

Sangre: Raras veces: pueden presentarse alteraciones del cuadro hemático (anemia, leucopenia, agranulocitosis, trombopenia). Los primeros indicios pueden ser: fiebre, dolor de garganta, heridas superficiales en la lengua, molestias del tipo gripal, agotamiento, hemorragias nasales y bajo la piel.

El empleo simultáneo de VOLTA­REN^® FORTE con preparados que contengan litio, o bien digoxina, puede elevar el reflejo de litio o digoxina en el suero.

Para un tratamiento simultáneo con diuréticos ahorradores de potasio es necesario un control especial de los valores de potasio en el suero, ya que VOLTAREN^® FORTE puede conducir bajo ciertas circunstancias a un incremento en los valores de potasio en la sangre (hiperpotasemia).

Es posible una disminución del efecto terapéutico de diuréticos y de agentes antihipertensivos.

La toma simultánea de corticoides u otros antiinflamatorios eleva el riesgo de las hemorragias gastrointestinales.

Una medicación concomitante con ácido acetilsalicílico conduce a un incremento en la incidencia de efectos adversos particularmente gastrointestinales, debido al diclo­fenaco, uno de los componentes de VOLTAREN^® FORTE.

Se recomienda precaución cuando se empleen antirreumáticos menos de 24 horas antes o después de la toma de metotrexato, ya que se eleva la concentración de metotrexato en la sangre y con esto se puede incrementar su efecto tóxico.

El efecto de los antirreumáticos no esteroides sobre la prostaglandina renal de los riñones puede elevar la potencia de daños hepáticos de la ciclosporina.

Aun cuando las investigaciones clínicas no proporcionan ningún indicio a favor de que el diclofenaco influencie el efecto del proceso inhibidor de la coagulación, existen informes aislados acerca de un riesgo elevado de hemorragias por el empleo simultáneo de diclofenaco y medicamentos inhibidores de la coagulación. Por lo tanto, se recomienda que tales pacientes sean sometidos a un estrecho monitoreo.

Los estudios clínicos han mostrado que el diclofenaco puede ser administrado simultáneamente con antidiabé- ticos orales, sin que su efecto clínico sea afectado. Sin embargo, se reportó aisladamente sobre reacciones de incremento y decremento de azúcar en la sangre después de la toma de diclofenaco, las que hicieron necesario un ajuste en la dosis de los hipoglucemiantes.

El empleo simultáneo de codeína y otros fármacos centrales suaves puede conducir a una intensificación del efecto sedativo y depresor de la respiración.

La codeína junto con el alcohol disminuyen la capacidad psicomotora con mayor intensidad que los componen- tes por separado.

Toxicidad aguda: La prueba de toxicidad aguda del diclofenaco en diversas especies animales no ha presentado ninguna sensibilidad especial.

Síntomas de intoxicación: (véase Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental) en estudios de toxicidad aguda fue determinada para la codeína la LD50 oral en diversas especies animales con 237-640 mg/kg. Con una dosis total de 0.5-1 g de base de codeína aparecerán clínicamente en el adulto efectos tóxicos, en los niños a partir de 2 mg/kg. LD50 orales agudas y estudios de potenciación con VOLTAREN^® FORTE en ratones, ratas y monos produjeron perforaciones de úlceras, adherencias en el abdomen y hemorragias en la mucosa gástrica.

Toxicidad crónica: Se estudió la toxicidad crónica del diclofenaco en ratas, perros y monos. En el ámbito tóxico-variable según las especies a partir de dosis por encima de 0.5 y 2.0 mg/kg se presentaron ulceracio- nes en el tracto gastrointestinal y, en consecuencia, se- cuelas como peritonitis, anemia y leucocitosis.

Los estudios de toxicidad crónicos y subcrónicos con VOLTAREN^® FORTE en dosis orales de 1.2 mg y 4 mg/kg del peso corporal en ratas no produjo muertes ni síntomas manifiestos ni modificaciones clínico-químicas o hematológicas. En los casos de administración oral de 6 ó 12 mg de VOLTAREN^® FORTE/kg del peso corporal en ratas se registraron síntomas clínicos y modificaciones clínico-químicas, hematológicas y patológicas, como se conocen en relación con la formación de una úlcera del estómago; en casos aislados se llegó a la muerte. Además, en algunas ratas de sexo masculino se observó con dosis orales de 12 mg de VOLTAREN^® FORTE/kg de peso corporal una ligera proliferación de la glándula mamaria.

En el experimento con animales se observó un incremen- to de la acción gastrointestinal irritante de la combinación frente a las sustancias individuales.

Potencial carcinogénico y mutagénico: Aparentemente se encuentra excluido un efecto mutagénico de diclofenaco de acuerdo con resultados de pruebas in vitro e in vivo. Los estudios sobre cancerogenicidad  en la rata no brindaron puntos de referencia para efectos carcinogénicos. La codeína fue analizada solamente  en forma insuficiente respecto de la mutagenicidad.  Sin embargo, las investigaciones realizadas hasta el momento no presentaron indicios de un potencial mutagénico.

No se realizaron pruebas con la combinación. Aún no se cuenta con los resultados de estudios a largo plazo en animales en lo que respecta al potencial carcinogénico de la codeína.

Toxicología de la reproducción: Se estudió el potencial embriotóxico del diclofenaco en tres clases de animales (rata, ratón, conejo). Muerte de la cría y retraso en el crecimiento se registraron en dosis en el ámbito tóxico-materno. No se estudiaron las malformaciones. La dura­ción de la gestación y del alumbramiento fueron prolonga­das por el diclofenaco. No se registró un efecto perju­dicial sobre la fertilidad.

La dosis por debajo del límite tóxico-materno no tuvieron ninguna influencia sobre el desarrollo prenatal de la cría. Para la codeína hay indicios de un potencial teratogénico/embriotóxico. La codeína ha mostrado causar dependencia en recién nacidos cuyas madres utilizaron fármacos opiáceos en forma regular durante el embarazo. No se cuenta con estudios sobre la toxicidad en la reproducción de la combinación.

Oral.

Adultos: Una gragea tres veces al día. La toma después de la comida puede conducir a una absorción retarda- da de la sustancia activa hacia el torrente sanguíneo. Por esto las grageas deben ser tomadas de preferencia antes de los alimentos sin masticar y con líquidos.

Hasta la fecha no se sabe de casos de sobredosis evidente así como de envenenamiento agudo con VOLTAREN^® FORTE.

Diclofenaco sódico: Los síntomas posibles de una sobredosis son alteraciones del sistema nervioso central (mareo, dolores de cabeza, hiperventilación, trastornos mentales, en los niños también espasmos mioclónicos), del tracto gastrointestinal (náuseas, vómito, dolores estomacales, hemorragias) así como trastornos funcionales de hígado y riñones.

Fosfato de codeína: La característica de una sobredosis es la depresión respiratoria extrema (respiración de Cheyne-Stokes), somnolencia progresiva, estupor, flacidez muscular, bradicardia, hipotensión, pudiendo llegar al coma.

Los síntomas son en gran parte idénticos al envene- namiento con morfina.

El cuadro se puede acompañar de miosis, frecuentemente con vómito, dolores de cabeza, retención de orina y deposiciones, cianosis, hipoxia, piel fría, arreflexia y, oca- sionalmente, sobre todo en niños, espasmos sin otros síntomas.

Terapia de intoxicaciones: No existe un antído- to específico contra diclofenaco. Las medidas posibles  en casos extremos son provocar el vómito, lavado gástrico, carbón activado y diálisis.

La atención de un paciente con sobredosis de codeína, debe estar enfocada al restablecimiento del adecuado intercambio respiratorio a través de permeabilizar las vías aéreas y poder efectuar una adecuada ventilación ya sea controlada o asistida.

El efecto de la codeína puede ser tratado con antagonistas del opio como el clorhidrato de naloxona; en dosis inicial para el neonato de 10 microgramos/kg de peso por razón necesaria y de 0.4 a 2.0 mg vía intravenosa hasta que el paciente alcance una ventilación adecuada. La toma del clorhidrato de naloxona debe ser repetida, ya que la duración del efecto de la codeína es más largo (monitoreo estrecho del paciente).

Caja con 10, 20, 30 y 60 grageas con capa entérica para venta al público.

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar fresco y seco.

Su venta requiere receta médica, la cual se retendrá en la farmacia. Su uso prolongado aun a dosis terapéuticas puede causar dependencia. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo, lactancia ni en niños menores de 12 años.

Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S.A. de C.V., Calzada de Tlalpan Núm. 1779 Col. San Diego Churu­bus­co, Coyoacán, C.P. 04120, teléfono: 5420-8685, en el interior de la República: 01 800-718-5459.

Hecho en Argentina por:

Laboratorios Phoenix, S. A. I. C. y F.

Para:

Novartis Argentina, S. A.

Importado y acondicionado en México por:

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 315M2002, SSA II

JEAR-04363103420/RM2004